10月09 諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng):身體”時(shí)鐘”的秘密

“熬夜黨”請(qǐng)對(duì)自己好一點(diǎn)，生物鐘一旦紊亂了想恢復(fù)，大腦需要1周、肝臟腸胃則需要兩周。不僅如此，多動(dòng)癥、抑郁癥、代謝性疾病、生殖健康都與生物節(jié)律有關(guān)。2017年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予杰弗里·霍爾、邁克爾·羅斯巴什和邁克爾·楊，以表彰他們發(fā)現(xiàn)了生物體晝夜節(jié)律的分子機(jī)制。

基因突變帶來作息異常

“這項(xiàng)成果回答了生物體最基本的問題，實(shí)至名歸?！敝袊?guó)細(xì)胞生物學(xué)會(huì)生物節(jié)律分會(huì)會(huì)長(zhǎng)、蘇州大學(xué)特聘教授徐瓔接到記者電話時(shí)難掩激動(dòng)：“從人類、動(dòng)物、植物到細(xì)菌，幾乎所有生物體都有生物鐘，它影響著血壓、血糖、睡眠、新陳代謝等各種生理過程和行為方式。更重要的是，生物鐘控制著10%～43%的基因表達(dá)?！?/p>

徐瓔2003年在美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校神經(jīng)科學(xué)部門從事研究工作。“當(dāng)時(shí)我們?cè)谘芯恳环N‘早睡早起’的基因。當(dāng)?shù)赜袀€(gè)家族的人習(xí)慣在3時(shí)～4時(shí)起床，18時(shí)～19時(shí)睡覺。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這一家族管理睡眠行為的PER2基因發(fā)生了突變。如果把這種突變基因轉(zhuǎn)給小鼠，小鼠同樣會(huì)早睡早起?！?/p>

徐瓔回國(guó)后繼續(xù)從事相關(guān)研究，她帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)還研究發(fā)現(xiàn)，PER1基因突變的小鼠不僅改變了睡眠時(shí)間，還會(huì)提前進(jìn)食。這一研究結(jié)果曾發(fā)表在《細(xì)胞》子刊上?！斑@也可以在一定程度上解釋某些進(jìn)食時(shí)間異常的現(xiàn)象，比如夜食癥。”徐瓔說。

蘇州大學(xué)生物鐘研究中心主任王晗是世界上第一批用斑馬魚模型來研究人類疾病與生物鐘關(guān)系的科學(xué)家之一。斑馬魚基因與人類基因有著87%的同源性，能幫助揭開人類身體的很多奧秘。

“我們采用反轉(zhuǎn)錄病毒插入，使斑馬魚的主要生物鐘基因per1b突變，這一突變使得它們的運(yùn)動(dòng)量比正常魚多一倍，行為表現(xiàn)與人類多動(dòng)癥類似?！蓖蹶系难芯繄F(tuán)隊(duì)由此發(fā)現(xiàn)多動(dòng)癥和生物鐘有關(guān)，并揭示了注意力缺陷多動(dòng)癥發(fā)病的新機(jī)制。在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)建立了斑馬魚注意力缺陷多動(dòng)癥動(dòng)物模型，為大規(guī)模篩選注意力缺陷多動(dòng)癥藥物提供了重要材料。后來，這一研究成果發(fā)表在美國(guó)神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)官方會(huì)刊《神經(jīng)科學(xué)雜志》上。

節(jié)律紊亂類疾病治療或更精準(zhǔn)

此次諾貝爾獎(jiǎng)獲得者在果蠅中克隆出per基因，而中國(guó)科學(xué)院北京生科院研究員孫中生則克隆了哺乳動(dòng)物的Per1基因。長(zhǎng)期從事疾病與生物鐘調(diào)控機(jī)制研究的孫中生指出，不僅是基因，光照、飲食等環(huán)境因素也會(huì)影響生物鐘變化。而生物鐘紊亂與精神疾病緊密相關(guān)，同時(shí)會(huì)導(dǎo)致肥胖、糖尿病、高血壓、高血脂等內(nèi)分泌代謝疾病。

孫中生介紹，光照是生物鐘的重要影響因素之一。如北歐地區(qū)整個(gè)冬季光照僅為3小時(shí)～4小時(shí)，當(dāng)?shù)匾钟舭Y比例大幅上升，需要進(jìn)行燈光治療。而美國(guó)流行病學(xué)調(diào)查顯示，夜班護(hù)士月經(jīng)紊亂、代謝性疾病風(fēng)險(xiǎn)增高。

“工業(yè)化發(fā)展改變社會(huì)環(huán)境。長(zhǎng)時(shí)間燈光照射、熬夜、借咖啡提神……現(xiàn)代人的很多行為與體內(nèi)固有節(jié)律背道而馳。因忙碌偶爾打亂生物鐘，不會(huì)立刻發(fā)病，也最容易被忽略。但長(zhǎng)久下去會(huì)造成生物鐘失調(diào)，對(duì)人體健康有嚴(yán)重?fù)p害，如失眠、免疫力下降、腫瘤易感性增加、誘發(fā)阿爾茨海默癥等腦部疾病，甚至與不孕不育也有關(guān)系。”王晗介紹，2013年其研究團(tuán)隊(duì)已找到生物鐘基因紊亂與男性生殖障礙相關(guān)的直接證據(jù)。

“生物鐘研究將給患者提供更精準(zhǔn)的治療方案，提示醫(yī)療操作進(jìn)行改變，比如調(diào)整檢查或用藥時(shí)間，以獲得更佳療效?！蓖蹶辖榻B，某些疾病，如心臟病、哮喘等，患者在晚上的相關(guān)生理指標(biāo)更明顯，在這一時(shí)間段進(jìn)行監(jiān)測(cè)檢查結(jié)果更精確。

“生物鐘是一個(gè)完整、精確的系統(tǒng)。數(shù)字化和精確性可使生物鐘研究成為其他生命科學(xué)提供研究的示范?！毙飙嬚f。

生物鐘調(diào)整成為新課題

“在生命起源的進(jìn)化過程中，太陽系中的生物體構(gòu)成的24小時(shí)生命節(jié)律，是一種與環(huán)境達(dá)到最佳平衡的適應(yīng)機(jī)制。偶爾偏離24小時(shí)后，規(guī)律睡眠和飲食，生物鐘也自身具備重設(shè)的能力。一般大腦需要1周，肝臟、腸胃需要兩周?！睂O中生介紹，人體自身的生物節(jié)律實(shí)際上是23.76小時(shí)，在24小的時(shí)光照作用下，精妙的生物鐘順應(yīng)自然保持著24小時(shí)的生物節(jié)律。

“生物節(jié)律是一個(gè)系統(tǒng)性的調(diào)控，使得我們能夠更好適應(yīng)時(shí)空變換，比如幫助我們?cè)趪?guó)際旅行中調(diào)整時(shí)差?！毙飙嬚f，隨著全球化演進(jìn)，處于不同時(shí)區(qū)的人們?cè)絹碓蕉鄷?huì)在同一時(shí)間做同一件事情，如國(guó)際會(huì)議、金融交易等，如何能在關(guān)鍵時(shí)刻調(diào)整生物鐘，降低事故發(fā)生率是研究方向。孫中生介紹，美國(guó)已研發(fā)出72小時(shí)不睡覺的藥物，可在有特殊需要時(shí)提高警覺性，增強(qiáng)生物節(jié)律。

徐瓔還指出，在航天事業(yè)中，宇航員脫離了由于地球24小時(shí)晝夜自轉(zhuǎn)，如何在地球以外的星際空間調(diào)整自己的生物鐘，也是未來的研究課題。

國(guó)內(nèi)研究接近世界前沿

據(jù)了解，20世紀(jì)90年代是生物鐘研究發(fā)展的黃金時(shí)期。從現(xiàn)象到基因機(jī)理，從果蠅模型到小鼠再到人類，研究?jī)?nèi)容、手段都有很大的突破。

“事實(shí)上，中國(guó)很早就有關(guān)于節(jié)律的描述性研究，但沒有從分子機(jī)制層面的探索?！毙飙嫿榻B，目前的研究者大部分都有在國(guó)外學(xué)習(xí)工作的經(jīng)歷。此次諾貝爾獎(jiǎng)得主霍爾和羅斯巴什的兩篇文章都有中國(guó)科學(xué)家的貢獻(xiàn)。

王晗介紹，現(xiàn)在全國(guó)已有幾十個(gè)大學(xué)和科研單位的近100個(gè)實(shí)驗(yàn)室在從事植物、動(dòng)物、人類以及睡眠相關(guān)的生物鐘相關(guān)研究。2013年國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)就也召開會(huì)議來探討并且布局中國(guó)的生物節(jié)律的研究。

“目前，國(guó)內(nèi)的生物鐘研究水平接近世界前沿，果蠅、植物、斑馬魚、小鼠各類研究模型齊備，發(fā)展快，與國(guó)際交流頻繁?！蓖蹶辖榻B，近年來，美國(guó)、日本、歐洲的學(xué)者都曾與我國(guó)研究者合作開展研究課題并組織國(guó)際會(huì)議。