脂肪酸效果觸發(fā)如同開“盲盒”

脂肪酸分為飽和脂肪酸與不飽和脂肪酸，后者又根據(jù)所含雙鍵的不同分為單不飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸。人體無法合成的Omega-3脂肪酸就是一種多不飽和脂肪酸。

已有研究表明，人體服用適量Omega-3脂肪酸，具有健腦強(qiáng)腦、調(diào)節(jié)血壓、減少炎癥甚至降脂等功效。但Omega-3脂肪酸進(jìn)入人體后，要想發(fā)揮作用，必須找到一個(gè)幫手——Omega-3魚油受體。

張巖說，通俗地講，這就好比角色進(jìn)入游戲界面，需要先找到NPC（非玩家角色）激活劇情，然后在NPC幫助下，控制多種道具、資源，最終完成任務(wù)。

Omega-3魚油受體屬于人體中最龐大的膜蛋白家族——G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族，具有提升胰島素敏感性、控制脂肪生成等多種作用，可以識(shí)別Omega-3脂肪酸在內(nèi)的多種飽和與不飽和長鏈脂肪酸。

“Omega-3魚油受體被激活后，可以與多種下游效應(yīng)物偶聯(lián)，包括多種G蛋白和β阻遏蛋白等，再引發(fā)相應(yīng)的細(xì)胞響應(yīng)和生理作用?！睆垘r介紹，不同的脂肪酸激活Omega-3魚油受體的效果并不同，如同開一個(gè)“盲盒”，只有某些不飽和脂肪酸是對人體有益的。

由于GPCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物結(jié)構(gòu)非常不穩(wěn)定，而且長鏈脂肪酸分子非常相似，長久以來很難被辨別、捕捉，科學(xué)家們一直試圖厘清不同脂肪酸觸發(fā)不同激活效應(yīng)的原理。

張巖團(tuán)隊(duì)長期專注細(xì)胞跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的機(jī)制研究和精準(zhǔn)調(diào)控手段設(shè)計(jì)，此前曾在國際首次獲得了GPCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的高分辨率冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu)，可從原子層面解析生命接收信息、處理信息和編譯信息的過程，而這正是本次研究的技術(shù)支撐之一。

此次，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)以O(shè)mega-3魚油受體識(shí)別不同雙鍵修飾的不飽和脂肪酸，及其與Omega-3魚油受體偏向性信號(hào)的聯(lián)系，作為研究的切入點(diǎn)。

信號(hào)傳導(dǎo)過程中有項(xiàng)特殊指令

Omega-3魚油受體如何識(shí)別不同的飽和、不飽和脂肪酸及其合成化合物？哺乳動(dòng)物是否有一個(gè)既定的系統(tǒng)識(shí)別這些雙鍵修飾？脂肪酸中，單鍵和雙鍵的區(qū)別細(xì)微，如何精細(xì)調(diào)控受體蛋白，并將其轉(zhuǎn)化為特定的生物信號(hào)傳導(dǎo)？

通過良渚實(shí)驗(yàn)室的冷凍電鏡設(shè)施，研究人員成功從原子分辨率水平解析了4種不同類型的脂肪酸和人工合成激動(dòng)劑TUG891，分別刺激Omega-3魚油受體，形成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的精細(xì)三維結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)不同雙鍵修飾的不飽和脂肪酸都能激活Omega-3魚油受體。

張巖解釋，導(dǎo)致不同結(jié)果的奧秘在于，不同脂肪酸的單鍵和多鍵就像不同鑰匙的齒紋，激活Omega-3魚油受體后，在鎖芯中的打開方式不同。“雖然打開的是同一把鎖，但走進(jìn)的卻是不同的世界?！?/p>

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)不同的不飽和脂肪酸的雙鍵排布組合，與Omega-3魚油受體中芳基氨基酸的特定組合會(huì)產(chǎn)生相互作用，或者與其他氨基酸產(chǎn)生特定疏水作用，這對確定下游信號(hào)傳導(dǎo)譜圖等起到了重要作用。

該論文第一作者、浙江大學(xué)邵逸夫醫(yī)院博士毛春友說：“Omega-3魚油受體響應(yīng)不同實(shí)驗(yàn)對象的信號(hào)刺激時(shí)，可以介導(dǎo)多種下游效應(yīng)G蛋白的信號(hào)通路，而不同G蛋白在介導(dǎo)受體下游的不同功能中起關(guān)鍵作用。”

經(jīng)過上下游層層傳導(dǎo)，由于每個(gè)信號(hào)的編譯處理不同，每個(gè)環(huán)節(jié)接收到不同的信號(hào)便會(huì)發(fā)出不同的指令。研究團(tuán)隊(duì)通過功能性實(shí)驗(yàn)，證明了Omega-3脂肪酸之所以對人體有益，是因?yàn)樗せ頞mega-3魚油受體后，增加了一條偶聯(lián)Gs蛋白的指令，讓原本可能朝其他方向走去的信號(hào)通往有益于代謝的道路。通過結(jié)構(gòu)分析、分子動(dòng)力學(xué)模擬和突變篩選，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步揭示了配體結(jié)合口袋與不同效應(yīng)G蛋白募集的傳遞路徑。

張巖表示，這項(xiàng)研究詳細(xì)介紹了Omega-3魚油受體識(shí)別不同雙鍵修飾的不飽和脂肪酸的模式，揭示了不同脂肪酸引發(fā)Omega-3魚油受體產(chǎn)生下游特定信號(hào)譜圖的機(jī)制，未來有助于開發(fā)出性能更優(yōu)的魚油分子產(chǎn)品，滿足現(xiàn)代保健的需求。